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成纤维细胞与软组织损伤修复

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《中华中医药学刊杂志》2014年第六期

1FB与生长因子在软组织损伤修复中的作用

1.1碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)碱性成纤维细胞生长因子(basicfibroblastgrowthfactor,bFGF)属于成纤维细胞生长因子家族的一员,bFGF在正常情况下以储存形式存在于细胞外基质,呈无活性状态。bFGF的作用十分广泛,当机体受到某些刺激,可以增加bFGF受体高亲和部分的表达,使bFGF从低亲和部位向高亲和部位转移,以便对靶细胞产生作用。它能促进内皮细胞及新生毛细血管的形成,是FB的趋向剂和有力的生长刺激剂。bFGF对体外培养的细胞可延缓衰老、延长成活期、诱导胚胎发育、肢体再生、促进神经系统发育、促进创伤修复和肿瘤的生长。相关研究表明,bFGF可能是通过以下途径参与创伤愈合的[7]:①通过趋化作用和促进细胞迁移作用导致巨噬细胞、间充质细胞、成纤维细胞等向创伤部位聚集,启动创伤愈合过程;②促进所有与创伤有关的细胞迅速增殖:bFGF与受体结合后,可定位于细胞核,加速细胞由G0→G1、G1→S期的转换,促进细胞的分裂与增殖;③促进细胞释放胶原酶,血纤溶酶激活物,促进新的细胞间质蛋白合成;④促进新生血管形成,为创伤修复提供丰富的血液供应。因此,bFGF能促进肉芽组织的形成及创伤的愈合。bFGF可通过NF-κB相关的作用信号传递途径使肌腱细胞的DNA和I型胶原合成增加,从而可以在基因转录水平控制、促进或调节肌腱细胞的生长和增殖[8]。bFGF还可以使以成纤维细胞为主要细胞成分的肉芽组织或增生组织块在非骨组织内发生钙化,引起异位骨化[9]。

1.2血小板衍生生长因子(PDGF)血小板衍生生长因子(platelet-derivedgrowthfactor,PDGF)有PDGF-AA、PDGF-BB和PDGF-AB等几种组成形式,是体内一种较强的促有丝分裂剂和化学诱导剂,可刺激组织细胞的分裂、增殖,与机体组织的生长发育、创伤愈合、动脉粥样硬化以及肿瘤的发生、发展有密切的关系。它主要作用于间质细胞如FB,是血清中很强的生长刺激因子,还是炎性细胞有力的趋向因子,可促进血管内皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞的增殖[10]。PDGF可促进处于静止状态的成纤维细胞和平滑肌细胞胶原蛋白合成,并呈现出明显的浓度依赖关系[11]。PDGF可刺激纤维连接蛋白的产生,这在体外实验已经被证实。在体内PDGF能诱导血管增生,作用机制可能是通过激活巨噬细胞合成bFGF和TGF-β,再作用于内皮细胞。这些说明PDGF对软组织损伤修复有明显的促进作用。

1.3胰岛素样生长因子-I(IGF-I)胰岛素样生长因子-I(insulin-likegrowthfactor,IGF-I)是血管内皮细胞的趋向剂,可以刺激血管内皮细胞迁移到创伤部位,促进新生血管的形成。体外实验表明,IGF-I可以促进FB的生长。夏杨等[12]在研究中表明,IGF-I在创面愈合过程中发挥着重要的作用。它与FB增殖活跃程度密切相关。IGF-I表达的高峰期也正是FB生长、增殖、基质合成及I型胶原表达的高峰期。认为IGF-I可能是伤口微环境中参与I型胶原合成调控的重要介质之一。发现PCNA(增殖细胞核抗原)表达的变化趋势和IGF-I表达的变化趋势相一致,说明在创面愈合过程中PCNA和IGF-I有内在的联系。IGF-I能促进关节软骨缺损修复[13],对运动性骨骼肌损伤后的卫星细胞再生有促进作用[14]。Jennische等曾在大鼠的骨骼肌损伤模型中发现:伤后24h内即可出现IGF-I,分布在伤侧肌肉的卫星细胞、肌间神经和血管中,而未受伤侧没有这种现象。72h内,出现成肌细胞,表达高水平的IGF-I和核苷酸还原酶。第4d,出现肌管,IGF-I水平仍较高。第14d,仍有IGF-I表达。说明IGF-I始终出现在肌细胞的胞浆中。他们认为IGF-I是由再生的生肌细胞合成的,并且在骨骼肌损伤过程中扮演营养因子的角色。

2成纤维细胞与细胞外基质在软组织损伤修复中的作用

在创伤修复过程中,细胞外基质(extracellularmatrix,ECM)主要是FB分泌的。成纤维细胞在某些趋化因子的作用下,由创周向创面移位,并分泌大量的ECM,如胶原蛋白(collagen)、纤维连接蛋白(fibronectin,FN)、层连蛋白(li-minin,LN)[15-16]、体外粘连蛋白(vitronecftn,VN)、蛋白多糖(proteoglylans,PG)等。近年的研究表明,细胞外基质能影响细胞的形状,控制细胞的迁移、增生、分化和代谢。

2.1FB可分泌纤维连接蛋白在正常组织中,FN主要由成纤维细胞、血管内皮细胞、巨噬细胞合成和分泌,也可由血浆FN转化而来。纤维连接蛋白参与创伤愈合的始终,它加速血液凝固,吸引白细胞移行入损伤组织并促进其吞噬作用,引导FB和内皮细胞向损伤区的移行和生长,支持肉芽组织基质成分,在创伤愈合中起着十分重要的作用[17]。黄晓春等[18]对大鼠腓肠肌钝击伤模型分别于伤后8h,24h,72h,7d和12d进行一般观察、组织切片、纤维连接蛋白免疫组化观察。发现创伤后组织纤维连接蛋白迅速增加,第7d开始消退,纤维连接蛋白阳性区主要分布于变性、坏死区域和小血管周围。认为在软组织创伤修复过程中组织纤维连接蛋白主要来源于血浆纤维连接蛋白的沉积和成纤维细胞的合成,在软组织创伤修复中起着重要的作用。Charles[19]等在动物实验中发现FN的局部应用可加速大鼠背部切口的愈合,Fujikawa[20]等在实验中发现FN能促进兔角膜溃疡的愈合,这些都说明FN在创伤修复中具有重要作用。

2.2FB可分泌胶原蛋白成纤维细胞由于具有强大的制造、分泌胶原蛋白的功能,在创伤纤维性修复中有重要作用。胶原蛋白有十余种,比较重要的是Ⅰ型和Ⅲ型胶原。胶原蛋白能使血管保持稳定的结构和张力,为多种生长因子和细胞参与创伤反应提供重要场所,对细胞的生长、分化、粘附及迁移有明显影响。胶原中含有羟脯氨酸,可通过测定羟脯氨酸的含量来了解胶原蛋白的含量。在组织创伤修复的炎症期、肉芽组织形成期、瘢痕成熟期,胶原蛋白的合成与分解的动态平衡,将影响着组织修复的好坏,可促进组织损伤的愈合,也可导致愈合过缓或增生性瘢痕的形成。

3成纤维细胞参与了软组织损伤的纤维性修复

在结缔组织中,成纤维细胞以其成熟状态-纤维细胞(fibrocyte)的形式存在,二者在一定条件下可以互相转变。在外伤等因素刺激下,部分纤维细胞可重新转变为幼稚的成纤维细胞,其功能活动也得以恢复,参与组织损伤后的修复。另外,在结缔组织中,仍保留着少量具有分化潜能的间充质细胞,它们在创伤修复等情况下可增殖分化为成纤维细胞。各种创伤均会造成不同程度的细胞变性、坏死和组织缺损,必须通过细胞增生和细胞间基质的形成来进行组织修复。创伤的修复是以FB增殖、迁移、肉芽组织形成、胶原分泌、创口胶原化、瘢痕形成及改建为特点的过程,FB参与了创伤修复的全过程,在其中起到了重要的作用。

3.1FB与肉芽组织肉芽组织主要由成纤维细胞、新生的毛细血管和多少不等的炎性细胞组成。镜下可见大量由内皮细胞增生而形成的实性细胞索及扩张的血管,向创面垂直生长,并以小动脉为轴心,在周围形成袢状弯曲的毛细血管网。在毛细血管周围有许多新生的成纤维细胞,此时常有大量渗出液及炎性细胞。肉芽组织在组织损伤修复过程中有以下作用:①抗感染保护创面;②填补创口及其他组织缺损;③机化或包裹坏死、血栓、炎性渗出物及其他异物。成纤维细胞不仅构成肉芽组织,填充组织缺损,而且对血管的再生也起着重要的作用。在血管的再生过程中,成纤维细胞分泌Ⅲ型胶原及基质,组成基底膜的网板,本身则成为血管外膜细胞。

3.2FB与瘢痕组织瘢痕组织的形成是肉芽组织逐渐纤维化的过程。此时网状纤维及胶原纤维越来越多,网状纤维胶原化,胶原纤维变粗,与此同时成纤维细胞越来越少,少量剩下者变为纤维细胞;间质中液体逐渐被吸收,中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和浆细胞先后消失;毛细血管闭合、退化、消失,留下很少的小动脉及小静脉。这样肉芽组织乃转变成主要由胶原纤维组成的血管稀少的瘢痕组织,肉眼呈白色,质地坚韧。瘢痕的形成有对机体有利的一面①它能把损伤的伤口或其他缺损长期的填补并连接起来,可使组织器官保持完整性;②由于瘢痕组织含大量的胶原纤维,其抗拉力要比肉芽组织要强的多,可以使组织器官保持其坚固性。瘢痕的形成也有对机体不利的一面①瘢痕收缩。特别是发生在关节附近和重要器官的瘢痕,常常引起关节挛缩或活动受限。②形成瘢痕性粘连。发生在组织或器官之间的粘连,将不同程度上的影响其功能。③瘢痕增生过度。如瘢痕疙瘩的形成,有人认为这是由于成纤维细胞的持续增生而凋亡抑制所致瘢痕中有过多的成纤维细胞有关。再如当骨骼肌受到创伤后,一旦吞噬作用和再血管化发生后,成肌细胞或卫星细胞开始增殖、增生、分化、融合,形成新肌管。同时,成纤维细胞侵入间隙,并开始产生细胞外基质以恢复结缔组织构架结构。在广泛肌肉损伤的情况下,成纤维细胞增殖能迅速使稠密疤痕组织过度形成,这就妨碍了肌肉组织的再生,导致不完全的恢复,这种情况在拉伤、挫伤和肌肉裂伤等几种损伤中得到证实[21]。

4成纤维细胞的增殖与凋亡

在生物个体,细胞的增殖和凋亡对组织和细胞自身稳定具有调节作用。人体内大部分细胞无时不在分化增殖,不难想象,假如没有凋亡这一死亡方式来平衡,将会是怎样一种情形。但是机体由于某种因素增殖减少而凋亡过度也会引起疾病。这说明机体要想保持正常的状态,就要保持细胞增殖和凋亡的一种平衡。如肿瘤、艾滋病等都是由于细胞的增殖和凋亡的不平衡所导致的。中医阴阳学说认为人体的形成、组织形态结构及正常生理功能的发挥无不是阴阳结合、阴阳协调、相互依赖、相互资生的。一旦阴阳失调则会导致机体功能紊乱,疾病发生[22]。细胞是构成人体的最小功能单位,它同样包含阴阳两方面的属性,即细胞增殖属阳,细胞凋亡属阴。增殖与凋亡的平衡实质上是阴阳在细胞水平上的平衡。一旦增殖与凋亡平衡紊乱,则会出现偏盛、偏衰的病证[23],如机体细胞异常增殖(阳盛)而凋亡减退(阴微)是肿瘤形成及自身免疫性疾病产生的重要病理生理基础;细胞增殖减退(阳微)而凋亡过盛(阴盛)与一系列机能减退性疾病密切相关。同样,成纤维细胞也存在着增殖与凋亡的平衡。在各种组织的损伤中,它们的修复过程是基本一致的。包括:炎症反应期、肉芽组织形成期、肉芽组织塑性、瘢痕成熟期。在创伤的早期,炎症反应期及肉芽组织塑性期,由于炎症细胞的浸润、新生血管形成及成纤维细胞的增生等原因,创面内的细胞数目较多。当肉芽成熟、塑性向瘢痕组织转化时,大量的细胞消失。大量的研究证实这些细胞是通过凋亡途径被清除的。Richard等[24]报道,组织损伤后,损伤部位周缘的FB分裂增殖,至损伤第4d,成纤维细胞向损伤部位迁移,一旦到达损伤部位,就分泌Ⅰ型胶原以及其它胞外基质;至第7天,胞外基质已非常丰富,此时成纤维细胞转化为成纤维母细胞,它富含成束的肌动蛋白,通过肌动蛋白牵引伪足的伸缩,造成伤口收缩,最后成纤维细胞发生凋亡。若该过程障碍,则可能导致瘢痕增生。Desmouliere等[25]报道在创面闭合早期,创面内的肌成纤维细胞就发生凋亡,并且该作用对靶细胞是持续的。这一观察结果与瘢痕形成后逐步吸收,死亡细胞被巨噬细胞及邻近细胞吞噬等现象相吻合。

可见,在组织损伤修复中,细胞增殖与凋亡参与了组织损伤的修复,并且它们是相辅相成的。一旦细胞增殖与凋亡的平衡被打乱,将导致组织修复发生失控。一方面表现为组织修复障碍,结果是形成慢性难愈合创面;另一方面表现为组织修复过度,形成增生性瘢痕。增殖与凋亡共同调控着组织中成纤维细胞的数量,在软组织创伤修复过程中的肉芽组织形成、组织重塑以及瘢痕的形成具有重要的意义。在肉芽组织形成期,成纤维细胞的增多或者活性的增强,有助于填充组织的缺损,利于组织的修复;在瘢痕形成时,成纤维细胞的减少,将抑制病理瘢痕的形成,减少组织的粘连和挛缩。那么,控制与调节细胞增殖与凋亡的平衡,也就促进了组织的损伤修复。李萍等[26]在研究糖尿病大鼠创面愈合过程时,发现创面的愈合过慢可能是由于FB的增殖减少,影响了细胞外基质的合成而导致的。可见FB的增殖不足,会导致组织的修复过缓。但是FB的增殖过度或凋亡的减少又会导致组织瘢痕粘连的产生。以肌腱损伤的修复为例,以Potenza[27]为代表的外源性愈合学说认为腱细胞是无分裂增殖能力的静止细胞,肌腱损伤后只有赖于周围组织与腱鞘的成纤维母细胞与毛细血管的增殖后填充断端而愈合,认为肌腱愈合过程中粘连是必然且必要的。章建华等[28]认为产生粘连的主要原因是损伤处在炎症反应的作用下腱周成纤维细胞过量增殖,产生大量胶原纤维。抑制外源性愈合,减轻炎症反应,控制成纤维细胞过量增殖,是防止粘连的关键所在。段戡等[29]在研究丹参及其结合玻璃酸钠在预防兔膝关节粘连的作用时,发现成纤维细胞在粘连形成过程中起着至关重要的作用,减少髌韧带后粘连组织的成纤维细胞数目,也就减少了组织的粘连。成纤维细胞数目的增加或(和)活性的增强,合成、分泌过量的胶原纤维,是组织纤维化和瘢痕形成的主要原因。他们采用TUNEL法检测髌上囊滑膜及髌韧带后粘连组织的凋亡细胞数目,发现粘连组织中存在着成纤维细胞的凋亡。认为丹参能通过抑制成纤维细胞的有丝分裂、调控细胞周期来抑制成纤维细胞的增殖,并能够能显著增加粘连组织的凋亡细胞数目,认为很可能是丹参预防关节粘连的作用机制之一。陕声国等[30]在研究瘢痕疙瘩的形成时,发现瘢痕疙瘩组织中的成纤维细胞增殖指数较正常皮肤升高,表明瘢痕瘩疙组织细胞增殖活跃。凋亡指数较正常皮肤相对减少。说明细胞增殖的增加和细胞凋亡的抑制共同参与了瘢痕疙瘩的形成和发展过程。

5存在问题与展望

综上所述,FB在软组织损伤的修复过程中的作用是极为重要的。它的增殖及凋亡将影响着各种生长因子及基质的合成及释放,影响着肉芽组织及瘢痕粘连的形成。在组织损伤修复的不同时期,FB的增殖与凋亡都有不同的意义。因此,怎样选择软组织损伤修复的不同时期进行相应的治疗,以及发现和研究能调控细胞增殖与凋亡的治疗手段就显得尤为重要。目前,在研究FB对组织损伤修复的机制中,还主要以皮肤的创伤修复为主,对肌肉、肌腱、韧带等组织损伤的修复过程及机制的研究还不多。以单一的从细胞增殖或凋亡的角度来研究组织的损伤修复的较多,从细胞的增殖与凋亡的相互关联角度来研究组织的损伤修复的较少。随着FB在软组织损伤修复中的研究日益深入,FB的增殖及凋亡的动态平衡很可能成为评定软组织损伤愈合的可靠标准,FB在软组织创伤修复中的增殖及凋亡水平有望能成为对各种治疗手段进行科学评价的标尺。

作者:汲广成乔晋琳李金牛周丽君郭长青王健付本升单位:辽宁中医药大学海军总医院北京中关村医院针灸科北京中医药大学针灸推拿学院

中华中医药学刊杂志责任编辑:田老师    阅读:人次
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