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抗寨卡病毒的中药活性成分的筛选

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摘要:目的利用计算机辅助药物设计试图找出在理论上能够对寨卡病毒有治疗作用的药物。方法利用药物设计软件DiscoveryStudio2017,将中药活性成分的数据库(traditionalChinesemedicinedatabase)TCMD-21611中的化合物与受体蛋白进行分子模拟对接。结果筛选了目前已知结构的中药有效成分21611个化合物,打分较高的有431个,同时对这些化合物所存在的植物种数进行了分析。进一步通过柔性对接,选出了57个打分较高的化合物,并对这些化合物的中药归属进行了分析,最后经ADMET活性预测筛选,最终确定5个化合物可以作为治疗该病毒的活性成分。结论筛选出可能对抗寨卡病毒有效的中药有:丹参、胡卢巴、栀子、乌拉尔地衣、庵摩勒、柠檬皮。

关键词:寨卡病毒;受体蛋白;筛选;活性成分

自2016年以来,寨卡病毒来势凶猛,危害巨大。世界卫生组织声明,经过全世界的调查研究并确认,寨卡病毒就是巴西新生儿的小头畸形症的直接元凶[1-3],该病毒防范困难,传播方式广泛[4-6]。寨卡病毒可以通过伊蚊传播,也可以通过性传播和母婴传播,其中伊蚊传播为主要传播方式。能够传播寨卡病毒的伊蚊分布在世界各地,因此寨卡病毒可能传播到更多的国家和地区[7-8]。目前临床上更加紧迫的是没有有效疫苗预防,也没有特效药治疗该病毒[9-12]。因此,预防和治疗寨卡病毒已成为世界研究的热点和重点。本实验主要借助计算机辅助药物设计软件对寨卡病毒的蛋白5RIE与中药分子库的化合物进行虚拟对接,试图找到能够用于治疗寨卡病毒的特效药。

1材料与方法

1.1仪器HPZ840工作站(美国惠普公司),联想M901HSWY微机客户端(中国联想集团公司)。

1.2材料TraditionalChineseMedicineDatabase(TCMD-21611)数据库,寨卡蛋白5RIE(PDB数据库);Dis-coveryStudio2017R2(美国BIOVIA公司),Lib-dock———最快的分子对接技术,FlexibleDoc-king———全柔性分子对接技术、化合物成药性评价(ADMET)等模块。

1.3实验方法

2结果

2.1Libdock—病毒晶体结构与分子结构处理与准备在中药活性成分化合物库TCMD-21611中共含21611个已知结构的化合物,将这些小分子作为配体准备与5IRE蛋白对接。对接前先将5IRE晶体蛋白去水、加氢,并定义蛋白复合物所在的位点作为结合的靶标位点;再将21611个化合物的二维结构转变成三维结构;然后准备配体;使21611个已知结构的化合物形成126591不同构象的化合物,最后将这些小分子与5IRE蛋白进行对接。

2.2LibDock-受体-配体的分子刚性对接对21611个已知结构的化合物形成的126591个不同构象进行对接是一个很费时间的工作,为此我们采用DiscoveryStudio2017中的Libdock—最快的分子对接技术将TCMD-21611中的21611个已知化合物与寨卡病毒的5IRE蛋白分子进行刚性对接,通过分析对接结果的打分、氢键观察、热图等因素,综合打分,筛选出分数最高的小分子化合物431个。

2.3FlexibleDocking分子对接技术为了将选出分值较高的配体小分子和受体蛋白精确地对接,以便得到更精细的结果,采用小分子结构转换对接技术相同的ligand准备技术,对接前先将化合物的二维结构转变成三维的,然后准备配体使431个已知结构的化合物形成32546个不同构象的化合物,最后将这些小分子与5IRE进行FlexibleDocking。将筛出的较好化合物再与寨卡病毒蛋白进行全柔性对接,然后也通过它的打分系统、氢键、热图等结果进行综合分析,筛选得到活性更高,对寨卡病毒结合抑制更好的已知化合物分子,从而做到优中选优。筛选出活性最高的上述化合物小分子57个。2.4ADMET性质预测对57个天然化合物ADMET性质的预测,通过在25℃下水溶解度、血脑屏障通透性、细胞色素P4502D6抑制性、肝毒性、人类肠道吸收性和血浆蛋白结合率六个方面的具体分析,最终选出5个ADMET预测最优的天然化合物。借助计算机辅助药物设计软件DS2017对筛选的天然化合物进行ADMET的预测,粉色环与红色环为血脑屏障通透性的99%、95%的置信区间模型,浅蓝色环与绿色环为人体肠道吸收性的99%、95%置信区间模型,其他模型的模拟结果基本与之相似,通过对比分析,最后选取各模型99%置信区间内的天然化合物,最终得到5个天然化合物。

2.5筛选化合物的结构最终筛选得到的天然化合物的结构、名称及打分。3结论本研究通过借助计算机辅助药物设计软件使寨卡病毒的5IRE蛋白与天然化合物库的化合物进行模拟对接并进行ADMET预测,最终筛选出与病毒蛋白结合较好、打分较高、活性较强的5个化合物。对这5个化合物的结构研究发现在自然界的许多植物皆含有这些成分,而且植物较为常见,从侧面引出天然中草药可作为预防和治疗寨卡病毒的药物。对筛选结果进行结构分析,发现多数化合物有共同的母核与侧链,对这些天然的已知结构的化合物进行结构修饰改造,设计合成并进行药理活性测试,最终得到较好的寨卡病毒抑制剂,从而达到预防和治疗寨卡病毒目的,并为进一步的研究提供充分理论依据。

作者:谭善慧;李彦忠;齐思佳;徐彦浩;段桂运 单位:泰山医学院

中草药杂志责任编辑:张雨    阅读:人次

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