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氨苯砜在皮肤科的临床运用

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《皮肤病与性病》2018年第1期

摘要:氨苯砜可称为二氨基二苯砜或双氨基双苯砜,对于麻风杆菌有较强的抑制作用,也可用于其他皮肤病的治疗。临床常单独或与其他药物联合使用治疗中性粒细胞、嗜酸性粒细胞介导的皮肤病。随着对氨苯砜研究的不断深入,氨苯砜在皮肤科疾病的治疗方面取得了较大的进步,本文将对氨苯砜在皮肤科的应用进展进行综述。

关键词:氨苯砜;麻风病;皮肤病

氨苯砜自1947年被报道应用在麻风病的治疗中并取得了确切的疗效,经过多年的临床实践,发现氨苯砜在某些顽固性皮肤病方面也有较好治疗的效果[1-2],本文将对氨苯砜的作用机制及适应症研究进行综述,现报道如下。

1氨苯砜作用机制及药代动力学

氨苯砜作为砜类抑菌剂,其作用机制类似与磺胺类药物,可通过作用于细菌的二氢叶酸合成酶,抑制叶酸的合成,并可对二氢叶酸还原酶产生抑制作用。同时其还具有免疫抑制作用,可作用于中性粒细胞,抑制中性粒细胞释放的髓过氧化酶、血管内皮整合素,并可抑制LTB4的黏合活动,从而减少中性粒细胞的趋化作用,减轻对组织的损伤。另外氨苯砜还可抑制中性粒细胞与基底膜带抗体的黏附作用。有研究资料表明氨苯砜可抑制中性粒细胞移行并黏附至皮肤中沉积的IgA,从而可对氨苯砜抗体介导的疾病产生治疗效果,氨苯砜也可通过抑制嗜酸性粒细胞的髓过氧化酶,对嗜酸性粒细胞介导的皮肤病产生效果[3-4]。研究资料显示氨苯砜可作用于髓过氧化物酶(MPO)-过氧化氢(H202)-卤化物系统,抑制MPO的活动,防止H202转化为HOCl,达到脑保护的作用[5]。在国外学者DIAZRUIZ等[6]的研究中,对发生脑缺血再灌注损伤的大鼠注射氨苯砜1.25mg/kg,结果发现氨苯砜可增加脑缺血再灌注损伤大鼠脑组织的MPO后定,因此推测氨苯砜具有保护神经元的作用。氨苯砜经口服后主要经胃、肠道吸收,并快速分布于全身的组织和和体液中,多分布在肝、肾、皮肤、肌肉中,其中以肝肾的浓度最高,在皮损处的浓度是正常皮肤的10倍,在服药后2~8h内达到血药浓度峰值,半衰期为10~50h,主要在肝内代谢,排泄缓慢,少数经粪便、唾液、痰液和乳汁代谢,其消除半衰期平均为28h。氨苯砜口服100mg/d,在用药7~10d药物浓度可稳定在0.5~1.5μg/mL[7]。氨苯砜在肝脏中的代谢途径分为N-乙酰化和N-羟化两条代谢途径,N-乙酰氨苯砜也可经N-羟化形成N-乙酰氨苯砜羟胺,并可在肝微粒的催化作用下将氨苯砜羟胺转化为氨苯砜。

2氨苯砜的临床应用

2.1细菌性皮肤病

氨苯砜在上世纪50年代自被应用于麻风病的治疗中一直沿用至今,随着临床的广泛应用,其药物的耐受性也逐渐受到临床关注,因此临床多将氨苯砜与其他药物联合使用。可在何昌杰[8]的研究中通过回顾性分析本院收治的多菌型麻风病患者的临床资料,其中予以单独治疗的对照组其临床有效率为73.2%,予以氨苯砜联合利福平、氯苯吩嗪治疗的患者其有效率为82.7%,说明在多菌型麻风病的治疗中采用氨苯砜、氯苯吩嗪、利福平联合治疗可获得而较为理想的效果。

2.2大疱性皮肤病

氨苯砜是临床治疗疱疹样皮肤病的首选用药,美国FDA批准疱疹样皮炎是氨苯砜治疗的适应症[9-10],且经临床证实氨苯砜对成人和儿童线状IgA大疱性皮肤病具有确切的疗效。在陈冠亚等[11]的研究中1例大疱性系统性红斑狼疮患者经静脉免疫球蛋白和大剂量糖皮质激素冲击治疗5d,未取得效果且皮疹仍进一步加重,并伴有严重皮损,予以氨苯砜联合激素减量治疗后皮疹明显好转,且治疗期间未出现溶血性贫血、粒细胞减少症、药物性皮炎及肝肾功能损伤等不良反应。谢杰等[12]的研究中1例经皮肤科专科检查、实验室检查和系统检查确诊为儿童大疱性类天疱疮患儿,予以波尼松2mg/(kg•d)联合人免疫球蛋白400mg/(kg•d)治疗,并外用丙酸氟替卡松乳膏治疗,在效果不佳使改用氨苯砜,经治疗后患儿的皮损明显消退,说名氨苯砜对于治疗儿童及成人大疱性皮肤病均具有较好的效果。对于疱疹样皮炎、线状IgA大疱性皮肤病,在服用氨苯砜72h内即可获得良好的效果,在首次服用氨苯砜时应从小剂量开始使用,儿童一般为6.25mg/d,成人一般为25.0mg/d,根据患者的症状变化逐渐增加剂量,最高可维持在100~150mg/d,在症状消除后可改为50mg/d维持,并联合小剂量激素持续治疗。在乔丽等[13]的报道中对1例IgA患者,首次诊断为“过敏性皮炎”,予以波尼松10mg/次、3次/d治疗,连续治疗3d后皮损好转,停药后复发,且水泡增多至四肢、躯干全身皮损泛发,诊断为“多形红斑?疱病?”后予以40mg/次,1次/d,虽可获得一定的疗效,仍有新发水泡,后转为住院改为甲基强的松龙40mg,2次/d,静脉滴注,并口服激素保钾药物,予以补充白蛋白和丙种球蛋白等综合治疗,皮损虽好转,但因使用激素而出现腹痛、呕吐,后改为甲基强的松龙40mg,2次/d,并加用氨苯砜50mg,2次/d,经治疗后水泡逐渐好转,且无新发疱疹,连续治疗40d后出院,出院时予以泼尼松维持量65mg/d继续维持。

大疱性类天疱疮:氨苯砜治疗大疱性类天疱疮一般为联合用药,不作为首选用药,多用于治疗经口服类固醇激素系统给药无效者。袁艳霞[14]研究中认为大疱性类天疱疮抗体对角质形成细胞分泌趋化因子及凋亡的影响,将四环素、烟酰胺与氨苯砜联合应用可抑制大疱性类天疱疮IgG诱导角质形成细胞分泌IL-8,在治疗BP中发挥抗炎作用。瘢痕类天疱疮:经临床公认氨苯砜对于多数的瘢痕类天疱疮均可获得满意的效果,在系统应用糖皮质激素的基础上联合氨苯砜,首次剂量为25mg,3次/d,治疗1周后复查血常规正常后改为50mg,2次/d。对于无法局部治疗的患者可将氨苯砜作为治疗瘢痕类天疱疮的一线用药,若患者有食道、眼、喉咙等器官严重、快速受累进展,可应用环磷酰胺等免疫制剂治疗。获得性大疱性表皮松解症:氨苯砜联合激素是治疗环磷酰胺等免疫制剂的首选治疗方案,是治疗儿童获得性大疱性表皮松解症的有效治疗方案。姜祎群等[15]通过对1例儿童获得性大疱性表皮松解症应用大剂量糖皮质激素联合四环素口服,结果取得了满意的效果。大疱性红斑狼疮:氨苯砜是治疗大炮类红斑狼疮的一线用药,并可作用与DDLE、SCLE、SLE等对氯喹敏感性差患者的严重性血管性皮肤病。有报道显示氨苯砜对狼疮性脂膜炎、SCLE的黏膜溃疡、环状损害有较佳的治疗效果,并可改善SLE的血小板损害。

2.3皮肤血管炎症

氨苯砜可用于治疗组织病理学上有白细胞浸润为特征的血管炎性病变,如结节性多动脉炎、持久性隆起性红斑等[16]。王瑞丽等[17]的报告中1例顽固性渐进性坏死黄色肉芽肿患者,其病变部分肉芽种类可见内皮细胞、淋巴细胞、泡沫细胞、巨细胞及胆固醇结晶,对患者应用氨苯砜100mg/d治疗,连续18个月,停药后15个月随访,患者皮损好转且无复发。氨苯砜可作用于嗜中性粒细胞浸润为特征的疾病,如角层下脓包病,对于持续性隆起性红斑,也可将氨苯砜作为临床首选药物,用药后皮损可快速消除,但对晚期纤维化无效。梅册芳等[18]的研究中,49岁女性患者皮疹反复20余年,在双肘部、双手背、踝关节处散在多个暗红色斑块,表面光滑,质硬,四肢散在大量的红色结节、斑块,病理学检查显示表皮大致正常,真皮浅中层存在大量的中性粒细胞浸润,小血管管壁增厚,血管壁周围可见中性粒细胞和核尘,诊断为持久性红斑,予以氨苯砜50~100mg,1次/d,口服治疗后好转。对于过敏性紫癜、面部肉芽肿、Sweet综合征、坏疽性皮肤病、白塞病、急性痘疮样苔藓样糠疹、荨麻疹性血管炎等,氨苯砜可联合用药作为二线治疗药物。

2.4其他皮肤病

有研究报道显示氨苯砜可与甲喋呤联合治疗Behcet'S综合征[19],经治疗后患者的临床症状有显著改善,且针刺实验阳性得到有效的控制。另外氨苯砜对于皮质类固定治疗无效的系统性红斑狼疮、亚急性皮肤型红斑狼疮也具有显著的效果。陈哲等[20]主张对于系统性红斑狼疮相关血小板计数减少的治疗药物和经糖皮质激素、免疫制剂等药物治疗无效可通过应用氨苯砜或肢体造血干细胞移植治疗。另外有研究报道显示单用氨苯砜治疗寄生虫及动物咬伤所致皮肤病也有一定的效果[21-22]。

3氨苯砜的药物不良反应

氨苯砜可分为慢乙酰化型和快乙酰化型,前者经口服后的血药浓度较高,容易产生血液系统的不良反应,出现溶血、缺铁或贫血、白细胞减少、粒细胞缺血等血液系统症状,一般在治疗初期多见,可自行纠正,治疗初期部分患者还可出现轻度的恶心、上腹部不适、头晕、头痛等症状,不久后可自行消失[23-24]。另外个别患者会出现药疹以及氨苯砜综合征[25],若一次性服用大剂量的氨苯砜可出现急性中毒,发生组织缺氧、紫绀、中毒性肝炎、肾炎及神经精神的损害,严重者可至死亡[26]。因此用药前应明确氨苯砜的适应证和药物禁忌,及时对副作用做出预防和处理。

4结语

总之,氨苯砜作为砜类抑菌剂,已在皮肤科疾病的治疗中得到了广泛的应用,虽其具体的作用机制尚待进一步研究,但其在大疱性皮肤病、分支杆菌属细菌所致皮肤病、以嗜中性粒细胞浸润为特征的皮肤病、血管炎症、皮肤利什曼病等疾病的治疗效果已得到临床验证,同时临床也在不断发现新的适应症。其主要的副作用为高铁血红蛋白血管征和溶血性贫血,随着在制剂研究方面的进步,氨苯砜的副作用及毒性反应具有较好的控制,但在用药前,仍需全面检查患者的心、肝、肾功能,并询问磺胺类药物的过敏史,用药过程中注意监测血常规、尿常规、肝肾功能及G-6-PD水平,以预防药物不良反应。

参考文献:

[1]覃桂剑.麻风病药物治疗的现状及进展[J].中国保健营养(旬刊),2013,23(5):2769-2770.

[2]宋正伟.氨苯砜、利福平、氯苯吩嗪联合治疗多菌型麻风病的临床分析[J].中国卫生标准管理,2015,6(15):109-110.

[3]伍爱金,伍耀辉,游勇.治疗麻风病的药物及其抗菌活性和毒副作用[J].齐齐哈尔医学院学报,2015,32(28):4244-4245.

作者:方永光 单位:广西壮族自治区亭凉医院

皮肤性病诊疗学杂志责任编辑:张雨    阅读:人次

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