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环糊精研究现状及应用

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1891年,环糊精被人们发现,其包合物的第一项专利于1953年问世,现在,其已广泛应用于医药、农业、化妆品、食品等方面。因为其具有特殊的形态结构,故包合物被称为分子胶囊,以其在分子水平上包含各种活性成分并赋予其新的理化特性而著称于世。尤其近年来,环糊精的应用,特别在药物制剂方面,引起了广泛的关注。目前研究较多的是α、β、γ-环糊精。β-环糊精是已知效果最好的包合材料之一,在三种类型中应用最为广泛。主要作用是提高药物溶解度,改善稳定性和增加生物利用度,还可将液体药物转制为微晶粉末,阻止药-药及药-添加剂间的相互作用,降低胃肠道或眼睛刺激性,减少或消除不愉快气味等[1]。近年来,利用环糊精(cyclodextrin,CD)的“外亲水,内疏水”特性与药物、有机分子、无机离子甚至惰性气体形成包合物的研究备受关注。因为环糊精空腔的尺寸与大多数药物分子的尺寸相适宜,形成的包合物稳定,并且无毒副作用,能极大地提高脂溶性药物的溶解度,药物靶向给药,并增加药物的治疗效果。

1β-环糊精的结构与性质

环糊精(cyclodextrin,CD)系环糊精聚糖转位酶作用于淀粉后经水解环合而成的产物。为水溶性、非还原性的白色结晶粉沫;是一类由D-吡喃型葡萄糖通过α-1,4糖苷键连结而成的一种低聚糖,常见的CD有α-,β-,γ-三种,其分子中葡萄糖残基数分别为6、7、8个,熔点介于240℃~265℃,具有稳定的晶体结构[2]。β-CD呈筒状结构,其外部与两端为亲水性,筒的内部为疏水性,凭借范德华力作用、氢键作用和疏水作用将一些形状和大小合适的药物分子(如挥发油、卤素等)包含于筒状结构中,形成主—客体化合物。具有包合作用的外层分子称为主分子(如β-CD、胆酸、淀粉、纤维素等),被包合到主分子中间的小分子物质称为客分子。因为环糊精的外部亲水、腔内疏水,所以它能够像酶一样提供一个或多个疏水的结合点作为主体(Host),来包合各种各样适当的客体(Guest),如无机离子、气体分子及有机分子等等。这种具有选择性的包合即通常所说的分子识别,从而形成主客体包络物(Host-GuestComplex)。环糊精是目前为止所发现的类似于酶的非常理想的宿主分子,而且其本身也具有酶模型的相关特性。纤维素、淀粉及蛋白质等物质也可与某些药物形成包合物,但是,由于其性质不够稳定,易被体内多种酶水解,因此应用较少。β-CD由于其为环形结构的淀粉衍生物,没有尾端基影响药物在血液中的代谢和排出,物性改变的β-CD可用于直接压片,具有良好的流动性和可压性,硬度会随着颗粒的减小而增强。近年来环糊精包合物在药剂学上应用日趋广泛,作为偏激赋形剂、增容载体等,使药物的溶解性、稳定性等各种理化性质均得到改进。

2β-环糊精在药剂学上的应用

2.1增加药物稳定性

由于药物在贮存过程中,会受到光、热、湿度等多种因素的影响,从而影响药物质量,因此药物稳定性是药物质量的重要考察指标。CD包合物相当于分子胶囊,药物分子被分离而包合在CD的空腔中,保护了药物分子免受外部环境中攻击性分子的进攻,因而,可以避免药物分子发生水解、酶解、氧化、聚合及异构化等。研究表明,木犀草素β-CD包合物使木犀草素的稳定性得到了大大提高[8]。包合物中药物与环糊精的分子比例对包合物及药物稳定性有重要影响。举例说明:曲尼斯特与γ-CD形成2:1型包合物时,曲尼斯特的降解速度反而增大5500倍,因该包合物极有利于药物分子发生二聚合;而1:1或1:2型包合物使曲尼斯特降解速度比未被包合的曲尼斯特降低19300倍[7]。另外,包合物的形成会使体系焓值下降,在较低温度下将有利于包合物的形成及药物稳定性的提高。

2.2增加难溶性药物的水溶性

许多药物具有强烈的疏水性,在水中微溶甚至不溶,生物利用度低,甚至影响疗效。与环糊精包合后,由于环糊精上的羟基与药物分子相互作用以及药物在包合物中的结晶度减少,从而使药物的溶解度和溶出速率增加。如布洛芬为非甾体类解热镇痛药,在水中几乎不溶,但将其与β-环糊精包合后,在水中呈高度分散状态,溶解度增大4~5倍。蒿甲醚和双氢青蒿素不溶于水,与β-环糊精包合后,其溶解度可增大到粉针剂的水平。地高辛在水中的溶解度是0.007mg/mL,然而,在50%的β-环糊精溶液中,溶解度增至68mg/mL[3]。苯佐卡因系传统的局部麻醉药物,用于创面、溃疡面等的镇痛,具有毒副作用小、作用时间持久等特点,然而,由于其极难溶于水,因而吸收差,起效慢,但是,将其制成β-环糊精包合物后,客分子苯佐卡因的溶解度极大提高[4]。尚有双香豆素[6]、齐墩果酸[5]制成β-环糊精包合物后,溶解速度、生物利用度均得到有效提高。

2.3提高药物生物利用度

用β-CD包合的药物溶解速度快、释放快,并且能有效增加生物体对药物的吸收,有利于药物生物利用度的提高。如甾体激素与β-CD形成包合物后,不仅释放速度快,溶解度高,并且,包合物与未经包合的激素相比,血药浓度高出2倍左右[9]。中药挥发油是存在于植物体中的一类可随水蒸气蒸馏而得到的一种油状液体,它对空气、温度、光线的影响较为敏感,极易分解变质,通过被β-环糊精包合后,稳定性可以得到极大提高。大蒜素是大蒜挥发油中的一个主要活性成分,它受空气、温度、光线的影响易氧化变质。将其做成包合物后,做光照实验、加热实验、干燥失重等实验,结果表明,包合物的稳定性远高于对照组。同时降低了其粘膜刺激性,并具有矫味作用[10]。脂溶性维生素D、E等对光、热和氧较敏感,长期与空气接触易发生变质而疗效降低,因此,采用饱和溶液法将其制成β-环糊精包合物后,稳定性得到明显提高[11-12]。

2.4降低药物的毒副作用

药物与β-环糊精包合后,毒副作用可显著降低。如血管扩张药尼莫地平难溶于水,口服易受肝脏首过效应。利用β-环糊精包合后制成注射剂,肌注给药,可使机体对药物的吸收显著增加,减轻药物对胃肠系统的损伤[13]。阿司匹林是古老的解热镇痛药,并且具有抑制血小板凝集、血栓形成的功能。小剂量长期服用,能够预防心血管疾病的发生,大剂量服用,则会对粘膜产生刺激,严重时可引起胃肠出血,用β-环糊精制成小剂量阿司匹林缓释剂型,既能够抑制血小板凝集和血栓的形成,又能保持一定的血药浓度,避免对胃肠系统的刺激,可长期应用于对心脑血管疾病患者的治疗[14]。β-环糊精还可用作抗癌药物的超微载体,将刺激性强、无法服用的合成抗癌药物包含于环糊精环状结构中,可供癌症患者注射或口服,在体内经酶水解而释放药物。如5-Fu与β-CD形成包合物后,经临床证明,消化道吸收较好,刺激性较小,血中维持时间较长,基本上消除了患者恶心呕吐、食欲不振等副作用。另外,在无花果中提取的抗癌制剂具有一股刺激性恶臭,导致患者无法下咽,制成β-环糊精包合物后,味道变甜,刺激性基本消失[15]。

3β-环糊精的的研究进展

目前,由于β-环糊精水溶解度不大,人们开始对β-环糊精进行结构方面的修饰,多种β-环糊精衍生物修饰而成。如引入羟乙基、羟基、甲基等,β-环糊精分子氢键被破坏,β-CD理化性质尤其水溶性发生了显著改变,难溶性药物稳定性增强,水溶性增加,生物利用度提高,弥补了天然β-CD的各种不足。因此,今后环糊精各种衍生物的开发和利用将会有更为广阔的应用。

近年来,β-CD包合技术已被药学工作者密切关注,在药剂学应用与研究上形成了新的突破,对提高包合物包封率、收得率、减少原、辅料消耗,降低生产成本有着积极的意义。然而,目前多数研究仍然停留在试验阶段,工业生产尚未得到广泛应用。由于该工艺需要一些特定技术条件,制药机械设备研发、生产部门应研究适用于工业化生产的设备,使β-环糊精包合技术在提高药品质量和临床疗效,提高产品科技含量等方面得到更为广泛的应用,相信在不远的将来,该项技术在药品科研、生产中将有着广阔的发展前景。

环糊精研究现状及应用责任编辑:陈老师    阅读:人次

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